Das Ende der wirtschaftlichen Blütezeit, der neuzeitliche Verlust der Bedeutung als Handelsstadt und die Auflassung der Festung im 18. Jahrhundert stellten einen Wendepunkt in der Geschichte der Stadt dar.

Zahlreiche Katastrophen wie Stadtbrände, Seuchen, Hochwässer sowie kriegerische Auseinandersetzungen, welche das Umland von Radkersburg teils in arge Mitleidenschaft zogen, markierten den Niedergang der einst im Mittelalter so wohlhabenden Stadt.

Zudem mussten die Juden 1496 beim Pogrom in Innerösterreich unter
Kaiser Maximilian I. die Stadt verlassen. Es kam zu einem wirtschaftlichen Aderlass für Radkersburg, denn mit den Juden verschwanden auch wirtschaftliche Kreativität und Potential.

Die Bevölkerung litt ebenso enorm unter der Gegenreformation, mussten die großteils protestantischen Radkersburger Bürger doch wieder zum katholischen Glauben zurückkehren. Der massive Druck, unter dem die Gegenreformation stattfand, führte zu einem der Wirtschaft nicht besonders zuträglichen Klima des Misstrauens.

Die Mur als Handelsweg wurde im Laufe der Zeit immer unattraktiver und teurer. Der Bau der Südbahn Mitte des 19. Jahrhunderts und somit eine Ausrichtung des Verkehrs von Wien zur Adria versetzte Radkersburg immer mehr in eine nicht nur verkehrstechnisch gesehene Randlage. Im Unterschied zum Mittelalter wurde Radkersburg nun von den Hauptverkehrsadern umgangen.
Erst im Jahr 1885 wurde die Stadt durch den Bau der Bahnlinie Spielfeld-Radkersburg an das Eisenbahnnetz angebunden. Diese Bahnstrecke wurde schließlich bis nach Luttenberg/Ljutomer in der Untersteiermark erweitert.